張鋒最新 Nature 論文改造出全新蛋白質(zhì)定向遞送系統(tǒng)，可能 ...

數(shù)碼桃桃

2023年3月29日，CRISPR基因編輯先驅(qū)張鋒教授及其團隊在 Natrue 期刊發(fā)表了題為：Programmable protein delivery with a bacterial contractile injection system 的研究論文。
在這項最新研究中，張鋒團隊通過AlphaFold輔助蛋白質(zhì)設(shè)計開發(fā)了一種蛋白質(zhì)遞送系統(tǒng)——改造、利用獨特的細菌“注射器”將蛋白質(zhì)注射到人類細胞中。這種新型蛋白質(zhì)遞送方式或?qū)⒏淖兓蛑委?、癌癥治療等前沿療法格局，具有強大的應(yīng)用前景。

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論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05870-7

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胡蘿北

這個新聞看到有一陣子了，給我的震撼還是蠻大的，鑒于其他答主已經(jīng)對該技術(shù)進行了非常詳細的解讀，這里我就不再針對該技術(shù)做過多贅述（我推薦 @極薩學(xué)院冷哲 和 @麻瓜 的回答，寫的非常好）。我這個回答側(cè)重談張鋒教授包括新聞中蛋白質(zhì)注射器在內(nèi)的兩項受細菌啟發(fā)的重大科學(xué)發(fā)現(xiàn)。
這項研究的意義不亞于當年橫空出世的CRISPR-Cas9“基因剪刀”技術(shù)。而且這兩項技術(shù)還都是張鋒教授開發(fā)的，其來源也都是細菌和噬菌體斗法的產(chǎn)物。
殺不死細菌的，讓細菌更強大

其實簡單了解到這個新聞的朋友可能注意到了，這個神奇的注射器跟噬菌體不能說一模一樣吧，至少也算是形神兼?zhèn)淞恕?br />

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蛋白質(zhì)遞送系統(tǒng)（上）和噬菌體（下）

細菌的這種神器注射器很有可能就是細菌在漫長的演化歷史上與噬菌體不斷斗法，不僅沒有被噬菌體徹底滅亡，反而通過“俘獲”部分噬菌體的遺傳物質(zhì)，習(xí)得了這個神技。從而合成出這種特殊的細菌蛋白質(zhì)，即蛋白質(zhì)注射器。
CRISPR-Cas9系統(tǒng)也是如此。當噬菌體感染細菌后，噬菌體遺傳物質(zhì)就會進入細菌，然后開始利用細菌的細胞器合成噬菌體。但在漫長的演化過程中，一些特殊的細菌學(xué)會了把噬菌體遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)化為特殊的序列，從而讓自己能夠“認得”噬菌體。甚至還演化出了特殊的酶（Cas），用于剪切噬菌體遺傳物質(zhì)，讓入侵的噬菌體無法完成復(fù)制。這就相當于細菌對這種噬菌體有了“免疫力”。

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1，噬菌體注射DNA遺傳物質(zhì)；2，細菌將噬菌體遺傳物質(zhì)儲存為“記憶”序列；3，“記憶”序列加工成前CRISPR；4，加工成gRNA；5，gRNA和Cas蛋白組成復(fù)合體；6，復(fù)合體結(jié)合新入侵的噬菌體DNA，將其切斷。

受細菌啟發(fā)的顛覆性研究/治療工具

無論是CRISPR-Cas系統(tǒng)也好，還是細菌注射器也罷，闡釋出這種機制本身就已經(jīng)是非常了不起的科學(xué)發(fā)現(xiàn)。而這兩種細菌對抗噬菌體的特殊機制本身也有巨大的應(yīng)用前景。
首先，如果我們將CRISPR-Cas系統(tǒng)從細菌移植到動物細胞，把gRNA序列設(shè)計成我們想要編輯的目標序列，那不就可以引導(dǎo)Cas蛋白把這段序列剪斷嗎？然后無論是我們想破壞它還是往里面插入一段新的序列，都成為了可能。

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此前鬧得沸沸揚揚的賀建奎基因編輯嬰兒案就是用的這個技術(shù)。
如何看待媒體報道稱世界首例免疫艾滋病的基因編輯嬰兒在中國誕生，是否屬實？具有怎樣的意義？豬心移植給人的新聞中使用的豬心也并非普通豬的心臟，而是利用該技術(shù)進行了基因編輯的豬，從而在免疫學(xué)上更像人類的心臟，從而避免超急性和急性排斥反應(yīng)，同時切掉了豬基因組中的一些可能在人體中“復(fù)活”的病毒序列。
如何看待全球首個接受豬心臟移植病患死亡，距進行手術(shù)不足 2 個月？可能是由哪些因素導(dǎo)致？

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楊璐菡使用CRISPR-Cas9技術(shù)清理了豬基因組中潛在的病毒序列

而張鋒教授的最新發(fā)現(xiàn)——蛋白質(zhì)注射器則是另一種有重大治療意義的潛在工具。
這種特殊的蛋白質(zhì)本身長得就像注射器——針筒+藥液。

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其中藍色和紫色部分就是針筒，而紅色橙色部分就是“藥液”。只不過在細菌中找到的原始版本裝的是讓細胞死亡的毒蛋白，我們只需要修改這段序列，就可以讓注射器裝載我們需要的藥液，完成我們需要的工作。
而這個注射器的“針頭”則無意識最精妙的部分——它有識別能力。張鋒教授通過一種推算蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)的AI工具——AlphaFold設(shè)計出能夠與目標受體完美結(jié)合的序列，然后用它替換掉注射器原有的針頭，這個注射器就可以“扎到”需要的細胞，而對其他細胞不起作用。提高了治療的精準度，避免了治療的副作用。

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利用AlphaFold設(shè)計“針頭”

重大變革的前夜，生逢其時的工具

前段時間，我解讀了另外一篇最新文獻，從篩選治療靶點到推算靶點蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)，再到設(shè)計化學(xué)分子、分析親和力的一整套藥物研發(fā)流程AI都可以完成，而且即使加上細胞和動物的實驗驗證也僅僅耗時30天，創(chuàng)造了一個“藥物”（因為還沒有通過臨床試驗，所以要加引號）開發(fā)的速度記錄。
研究人員稱 AI 僅用 30 天研發(fā)出潛在抗癌新藥，并能預(yù)測患者的生存率，能給醫(yī)學(xué)帶來哪些影響？無獨有偶，張鋒教授在為蛋白質(zhì)注射器設(shè)計“針頭”的時候再次用到了AlphaFold，所以靶向序列的設(shè)計速度大大加快了。
無論是基于CRISPR-Cas9技術(shù)的基因治療，還是未來利用蛋白質(zhì)注射器直接把活性蛋白導(dǎo)入到目標細胞，AI都可以加快序列設(shè)計、靶向分子結(jié)構(gòu)設(shè)計的速度。在可以預(yù)見的將來，基于這兩項技術(shù)的研究，甚至是藥物開發(fā)計劃將在AI的幫助下以極快的速度涌現(xiàn)出來。
很多創(chuàng)新的治療方法都需要大量實驗加以試錯，而嘗試的越多越快，找到靠譜方法的概率也就越高。
就如同細菌面對噬菌體的入侵，在無數(shù)次的細菌分裂復(fù)制過程中，一些特殊的細菌練成了對付噬菌體的CRISPR大法，有些則“偷走”了噬菌體的“神兵利器”為己所用。

阿玲

好的工作有用、有趣、聰明，這個工作三者具備。
我講講這個工作為什么好玩：
首先，這工作偷師于自然[1]。
自然界中，細菌會釋放一些小玩意兒調(diào)控宿主細胞。有一種長得像針管一樣，叫作收縮注射系統(tǒng)（contractile injection systems，CIS），會把“針管”里的“子彈蛋白”打到宿主體內(nèi)。
比如這里的“子彈”是毒蛋白PDP1，會導(dǎo)致宿主細胞死亡。

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如果把“子彈”換成治療蛋白，不就可以治病？
如果把“毒蛋白”靶向癌細胞，不就可以殺癌？
雖然這個系統(tǒng)很有應(yīng)用價值，但它目前的子彈和靶向細胞都不太對，想用到人身上得做些改造：

1.子彈上膛：怎么把其他蛋白裝進針管？

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這個針管本身裝載一種叫“PDP1”的蛋白，這是個毒蛋白，打到昆蟲細胞Sf9里，細胞就死了。
PDP1毒蛋白有一段PD結(jié)構(gòu)域，會被識別裝載到“針管”里。如果把這段PD結(jié)構(gòu)域融合到想遞送的蛋白上（比如表達一個PD-GFP綠色熒光蛋白)，針管就能裝其他子彈。打進細胞，細胞就能發(fā)綠光。
所以，PD-融合蛋白首先解決了“子彈”上膛問題。

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2.子彈怎么瞄準靶標細胞？
這個針管有觸角，叫作PVC13，“觸角”能識別靶標細胞的，像這里的PVC13就靶向昆蟲細胞。
怎么靶向人的細胞呢？
如果把針管的“觸角”PVC13改造一下，連接能識別人細胞的蛋白AD5-KNOB結(jié)構(gòu)域，或者連接能識別人肺細胞EGFR受體的抗體蛋白，會不會使“子彈”打向人的細胞？
果然，改造之后，針管從打昆蟲細胞變成打人的細胞。
如果針管裝上毒蛋白PDP1，人細胞就會被打死。

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3.應(yīng)用環(huán)節(jié)：“子彈”打向小鼠神經(jīng)元
子彈上膛研究好了，做一個PD-融合蛋白就行。
子彈射向誰也研究好了，針管觸角上加個靶向蛋白就行。
下面就到應(yīng)用時間：
“子彈”用CRE蛋白，“針管”觸角改成靶向小鼠神經(jīng)元的Ad5(RGD/PK7)，就能把CRE送進神經(jīng)元，顯示出紅色，特異靶向哺乳動物的神經(jīng)元，而不會靶向小膠質(zhì)細胞。

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4.更廣闊的應(yīng)用：
工作做到這里，概念就證明完了。
這個工作除了讓小鼠神經(jīng)元變紅，還有其他用嗎？
其實應(yīng)用價值很大，如果“針管”打一些治療蛋白就可以治病。比如“針管”裝上基因編輯工具ZFN，就可以直接編輯特定細胞，治療一些遺傳疾病。
而“針管”裝一些毒蛋白，就可以毒死癌細胞。
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5.優(yōu)缺點：
這個系統(tǒng)比較AAV之類的病毒遞送系統(tǒng)來說，一個好處是“針管”和“子彈”都可以組裝，生產(chǎn)成本有機會做得很低；另一個好處是“針管”上的受體可以調(diào)整，靶向細胞的類型非常靈活。
而這個系統(tǒng)的缺點是免疫原性，“針管”蛋白不是人源的，會被人免疫排斥，目前大概率不能重復(fù)給藥。

總的來說，這工作又有趣（偷師自然），又聰明（大量改造），又有用（可以治?。?br /> 三項占一項就不錯了，占全三項，是一流的工作。

為你遮風(fēng)擋雨

說來慚愧，這論文還是學(xué)生先發(fā)給我的，讓我一起來膜拜大佬，然后我真的膜拜到了半夜。
先說結(jié)論，這技術(shù)是一個不亞于CRISPR的技術(shù)，可以說是一個能改變生物工具箱的技術(shù)。這技術(shù)不管是用在基因編輯，生物醫(yī)藥，甚至癌癥治療上，都有大用。
再加上張峰在21年開發(fā)的那套叫做SEND的RNA遞送系統(tǒng)，這都可以和eCIS系統(tǒng)結(jié)合，做成一個CRISPR組合包了。

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甚至我懷疑，這兩個技術(shù)本身，就是張峰為了拓展CRISPR的應(yīng)用開發(fā)的。
來聊聊這個新發(fā)現(xiàn)。
靶向遞送一直是一個困擾生物學(xué)，尤其是醫(yī)學(xué)的問題。
我們近些年所倡導(dǎo)的精準醫(yī)學(xué)里邊，一方面是針對于不同基因型采取不同用藥方式，而另一方面就是針對不同的疾病和病灶，采取精準用藥的方式。
比如說傳統(tǒng)的用藥方式那就是地毯式的轟炸，而精準用藥就是精確制導(dǎo)導(dǎo)彈。
比如張峰的的CRISPR/Cas9工具特別好用，但存在的問題是，怎么把基因編輯工具靶向性的遞送到關(guān)鍵的細胞里。
在之前我們也開發(fā)過很多靶向藥系統(tǒng)，比如最常見的被動靶向藥物釋放系統(tǒng)。
被動靶向藥物釋放系統(tǒng)依賴于生物體內(nèi)的生理和病理過程來實現(xiàn)藥物的定位。例如，腫瘤組織通常具有異常的血管結(jié)構(gòu)和增強的血管通透性，這使得藥物在腫瘤組織中更容易聚集。這種現(xiàn)象被稱為增強滲透性和保留效應(yīng)（EPR效應(yīng)）。很多納米脂質(zhì)體（LNP）遞送技術(shù)就依托于這個原理。
所以為啥治療肝病的靶向藥物這么多呢？因為LNP很適合靶向肝臟。
看原理就知道，這種靶向方法精準度不高，而且局限性很大。
所以人們就更期待主動靶向藥物釋放系統(tǒng)，主動靶向藥物釋放系統(tǒng)通過在藥物載體表面修飾具有高度特異性的靶向分子，使得藥物能夠精確地作用于特定的靶細胞或組織。
主動靶向看起來很美好，但是問題也很多，比如靶向分子不好找，靶向難做。再比如制備復(fù)雜，成本高。還有免疫原性問題，體內(nèi)穩(wěn)定性問題，細胞內(nèi)釋放效率問題以及能否做針對性改變的問題。
張峰這次開發(fā)的，就是一種主動靶向遞送系統(tǒng)，而且具有幾個特別強的優(yōu)勢：效率高，可編程，免疫原性低，安全性高，代謝快。
幾乎就是一款“接近于完美”的蛋白遞送系統(tǒng)。
與CRISPR系統(tǒng)類似，細胞外可收縮注射系統(tǒng)（eCIS）也是來自于自然界中的已有的生物中的獨特的功能體系。
對于自然界的一種特別的生物，內(nèi)功生細菌，是一種與宿主細胞形成緊密共生關(guān)系的微生物，通常生活在宿主細胞內(nèi)部。這些細菌經(jīng)常需要分泌調(diào)節(jié)宿主生物學(xué)有利于共生體適應(yīng)性的因子來調(diào)控宿主，但這些因子（蛋白質(zhì)）很難穿過細胞膜，所以內(nèi)共生菌進化出了一套類似于噬菌體尾部的注射系統(tǒng)的功能來傳遞調(diào)控因子。

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這玩意是不是神似下邊的這個噬菌體結(jié)構(gòu)？

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要不咋說大自然很神奇呢？
而張峰團隊就是基于這一個原理，進行了深入的研究，他們選擇了自發(fā)光桿菌屬的一種線蟲共生菌，將它的eCIS命名為Photorhabdusvirulence cassette（PVC）。
PVC這東西本來就是用來運送生物毒素的，顯微鏡下是這樣的。

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我們把他的結(jié)構(gòu)抽象出來是這樣的。

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那么，PVC是如何靶向細胞的？問題就出現(xiàn)在這家伙的腳上。
這個腳，就像是一個導(dǎo)彈的導(dǎo)航系統(tǒng)一樣。這時候張峰團隊的腦洞就來了，那如果我們修改一下這個腳的結(jié)構(gòu)，是不是就可以按著我們所設(shè)計的目標去導(dǎo)航了？
事實證明，這玩意真的可以。張峰團隊用AlphaFold設(shè)計和編程了幾個Pvc13（尾纖維）的結(jié)構(gòu)進行體外實驗，靶向人體細胞，這里參照的Ad5（一種人體可感染的腺病毒）的結(jié)構(gòu)，驚人的結(jié)果是，真的好用。而且效率驚人的高，幾乎是100%。而且準確率非常高，幾乎沒什么脫靶的。

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接下來又做了小鼠的體內(nèi)實驗。他們又用AlphaFold設(shè)計出一個可以用在小鼠神經(jīng)元細胞的靶向蛋白，然后把這個做出來以后注射到了小鼠的海馬體內(nèi)。

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結(jié)果一樣說明在體內(nèi)這套系統(tǒng)依然可以運行，同時在后續(xù)的實驗中發(fā)現(xiàn)，PVC靶向的目標基本都集中在神經(jīng)元中，說明實現(xiàn)了對神經(jīng)元細胞的靶向非常好。
而且在體內(nèi)實驗7天后，沒有觀察到小鼠的炎癥反應(yīng)，小鼠沒有發(fā)生體重減輕的變化，以及，檢測不到PVC的存在了。
這意味著，PVC這東西，在小鼠體內(nèi)，沒有引發(fā)什么免疫反應(yīng)，而且都順利的代謝掉了。
安全，有效，代謝快。
這東西，就像是給生物學(xué)家打開了一個新世界的大門。
一個可以根據(jù)目標不同，進行編程的蛋白遞送系統(tǒng)，而且可以遞送上百KD的蛋白（Cas9有170多KD），同時具備了高效，安全，低免疫原性，還代謝快這些特性，所以我前邊說這幾乎是一個接近于完美的蛋白遞送系統(tǒng)。
而且不要忘了，這才只是一個共生菌里的，那么多共生菌呢？這就是給全世界的生物學(xué)家打開了一個新世界的大門啊。
這次讓我們再次期待張峰獲得諾貝爾獎的消息吧。
膜拜大佬。

飛翔的小鳥

基因編輯領(lǐng)域先驅(qū)張鋒教授團隊在頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》上發(fā)表最新研究，帶來了一種全新的蛋白遞送系統(tǒng)，它具有將任何蛋白精準遞送到任何指定人類細胞的潛力，有望解決基因療法、癌癥藥物遞送等多重挑戰(zhàn)。
利用這一系統(tǒng)，研究團隊還成功地在小鼠體內(nèi)將蛋白質(zhì)送入了活體小鼠的大腦中，并且發(fā)現(xiàn)沒有誘發(fā)局部免疫反應(yīng)，這也意味著這套遞送系統(tǒng)有望在將來安全地用于向人類遞送基因療法。
《自然》同期刊發(fā)的專家評述指出，這套遞送系統(tǒng)是“一個令人興奮的生物技術(shù)工具箱，其可定制性為多種生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用打開了大門”。
目前，基因療法的遞送通常使用兩大類方式：脂質(zhì)納米顆粒（LNP）或病毒載體。這兩種方式都具有各自的局限性，比如LNP通常聚集在肝臟中，常用的腺相關(guān)病毒載體載荷大小有限。這些局限性是限制基因療法廣泛用于治療肝外疾病的原因之一。
這項突破性遞送技術(shù)的靈感來源于大自然中的細菌。在自然界，噬菌體是一種專門在細菌中繁殖的病毒，它能夠識別特定種類的細菌，然后通過與細菌表面的受體相結(jié)合，將自身的基因組像打針一樣注射到細菌體內(nèi)。而有些細菌在被噬菌體感染了之后，學(xué)會了利用這套元件，用于將自身生產(chǎn)的毒素注射到其它動物的細胞中。比如昆蟲致病菌發(fā)光桿菌（Photorhabdus），就會利用這套注射系統(tǒng)，將毒素注入昆蟲細胞并將細胞殺死。
借鑒大自然的靈感歷史上已經(jīng)催生了多種突破性生物技術(shù)，比如我們熟知的CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)，就是來源于對細菌對抗病毒的“免疫系統(tǒng)”的改造。張鋒教授團隊此前也借鑒人體細胞中天然存在的逆轉(zhuǎn)錄元件，開發(fā)出全新的mRNA遞送技術(shù)。

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▲張鋒教授領(lǐng)導(dǎo)了這項最新研究（圖片來源：張鋒教授實驗室主頁）

這一次，研究人員的目標是將細菌中存在的注射系統(tǒng)改造成精準遞送工具，識別不同種類的人類細胞，并且將治療蛋白注射到細胞內(nèi)。
利用人工智能平臺AlphaFold，研究人員解析了細菌中稱為細胞外可收縮注射系統(tǒng)（eCIS）的蛋白復(fù)合體的結(jié)構(gòu)。這個復(fù)合體與我們常用的注射器有些相似，像針筒一樣的柱狀結(jié)構(gòu)攜帶著需要注射到細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)“貨物”，一端的尾部纖維能識別細胞表面的特定受體并錨定在細胞表面，然后收縮系統(tǒng)將“針頭”刺入細胞內(nèi)，遞送蛋白載荷。研究人員通過對尾部纖維的修改，可以讓它們精準地靶向人類細胞表面表達的不同蛋白。

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▲重新設(shè)計細菌的胞外可收縮注射系統(tǒng)，將其改造為專門靶向特定人類細胞遞送所需蛋白質(zhì)的裝置（圖片來源：參考資料[4]）

在體外細胞培養(yǎng)實驗中，研究人員設(shè)計的一種eCIS可以將殺死細胞的毒素精準遞送到高度表達EGFR受體的細胞中，殺死了幾乎100%的EGFR陽性細胞，卻沒有影響到不表達EGFR的細胞，體現(xiàn)了這一系統(tǒng)的強大特異性。
而且，通過對eCIS的進一步改造，研究人員可以使用這一系統(tǒng)遞送不同類型的蛋白載荷，他們已經(jīng)在體外實驗中成功遞送了CRISPR基因編輯系統(tǒng)中的Cas9蛋白以及另一類用于基因編輯的鋅指蛋白。
在小鼠的體內(nèi)實驗中，這種經(jīng)過改造的遞送系統(tǒng)也可以將蛋白遞送到小鼠大腦的神經(jīng)元中。佐治亞理工學(xué)院專注于開發(fā)LNP遞送系統(tǒng)的James Dahlman教授在接受行業(yè)媒體STAT采訪時表示，未來它可以開發(fā)成為一套高度可編程的遞送系統(tǒng)，將不同的載荷精準遞送到指定的人類細胞中。

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▲改造的蛋白遞送系統(tǒng)在小鼠模型中完成靶向遞送（圖片來源：參考資料[3]）

“治療分子的遞送一直是醫(yī)藥領(lǐng)域的主要瓶頸，我們需要廣泛的遞送選擇來將有力的創(chuàng)新療法遞送到人體中合適的細胞里。”張鋒教授表示，“通過學(xué)習(xí)大自然中的轉(zhuǎn)運蛋白，我們能夠開發(fā)一種全新的技術(shù)平臺來填補這一空白?！?br />
參考資料：
https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2650052513&idx=1&sn=a1299545c8636265723352353c971ba7&chksm=82ee1121b5999837aa1924582f5833ccc1dec216d3d9067959a18ba0fcc02129133875407f31#rd
https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzI5MDQzNjY2OA==&mid=2247535262&idx=1&sn=3621ae9b9587dbe9e14bda6e533969b2&chksm=ec1de9cddb6a60dbdb66649cf5479c006d58b3442aa256e0ecb30fc9a01b1bf684692631a738#rd▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯
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傾城雪

一個字，牛！
一句話概括就是：
他創(chuàng)造了一種可編程的微型注射器（尺寸僅為100納米），能將蛋白類藥物甚至毒素運送到特定的細胞中，效率接近100%。
形象地說，它就是帶有精確制導(dǎo)系統(tǒng)的微型注射器。
自然界中有一類細菌名為Endosymbiotic bacteria，能夠通過尾部的特殊結(jié)構(gòu)（以下成為PVC)，將細菌內(nèi)容物注射到宿主細胞內(nèi)。

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但是，這種細菌一般不能感染人類細胞。早些年有人發(fā)現(xiàn)一個突變體能夠感染小鼠細胞，張鋒團隊表示很感興趣。于是他們就首先分析了一下，為啥這個細菌的PVC能夠?qū)?nèi)容物注射進宿主細胞。

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于是他們就發(fā)現(xiàn)，PVC內(nèi)部有一個管道，從尾部發(fā)出。尾部有毛狀結(jié)構(gòu)，但其實只是蛋白結(jié)構(gòu)的延伸。
比如，這個PVC尾毛就是有很多蛋白組成的，絕大多數(shù)蛋白都是保守的，不能變，只有六個左右的蛋白，改變以后不會對PVC結(jié)構(gòu)有太大影響。
他們仔細研究了尾毛蛋白整體的結(jié)構(gòu)，并通過Alphafold重新設(shè)計那六個可變蛋白，神奇的事情發(fā)生了，PVC竟然能在尾毛的帶動下去往特定的目的地。
原來，尾毛蛋白是通過三維結(jié)構(gòu)與相應(yīng)的目標蛋白通過蛋白與蛋白之間互相作用，識別。
鑒于很多細胞表面都有獨特的蛋白，那么通過Alphafold設(shè)計出能與之結(jié)合的相應(yīng)尾毛蛋白，不就能靶向遞送了？
事實確實如此。
研究中他們使用了人類免疫T細胞，以及一種癌細胞。他們將PVC尾毛蛋白設(shè)計為能夠特異結(jié)合癌細胞表面特異的一種蛋白，然后往細菌里導(dǎo)入毒素，細菌就像收到指令一樣，直接奔向癌細胞。
他們又在小鼠模型中做了類似實驗，不同的是，他們將細菌設(shè)計好以后，配制成注射液，直接注入小鼠顱內(nèi)。

這項研究可謂目前人類前沿科技的集大成者，并將變革現(xiàn)有的藥物遞送模式，將靶向藥的研究和應(yīng)用往前推了一大步，并且具有極其廣泛的應(yīng)用價值。
比如，攻克癌癥，制作將包含毒素的細菌，設(shè)計能定位癌細胞的尾毛蛋白，定向殺死癌細胞。
比如，精確的基因編輯。將堿基編輯器送入目標細胞。
比如，糖尿病。晚期糖尿病必須注射胰島素，如果有了新的細菌，那么PVC會把胰島刺激物質(zhì)帶入胰臟促進胰島細胞再生。
不過，目前來說，要解決的問題還有不少。雖然該細菌主要感染昆蟲，但PVC會不會引起人類的免疫反應(yīng)？
目前遞送的蛋白最大為200kd左右，且一次只能遞送一種。比如CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)有Cas9和sgRNA兩種組成，但該細菌目前并不能同時遞送，無法實現(xiàn)基因編輯。
有人說，它不就跟噬菌體一樣嘛？
其實大不一樣。
噬菌體作為病毒，注入的是RNA或RNA片段，且噬菌體暫時還為體現(xiàn)出可被重編程，以特異地靶向特定目標的能力。
但細菌PVC不一樣，它能被編程，被設(shè)計，而且是通過經(jīng)典的蛋白與蛋白相互作用進行特異性結(jié)合。
如果說CISPR-Cas9基因編輯技術(shù)是"基因魔剪"，那PVC可謂"神之注射器"（尺寸僅為100nm）。
另外，本文的第一作者是一位MIT生物工程系的在讀博士。